肿瘤坏死因子-α基因多态性与肠易激综合征易感性关系的Meta分析

doi:10.3877/cma.j.issn.2095-2015.2017.05.005

目的

评价肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)基因多态性与肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)遗传易感性的关系。

方法

检索PubMed、Cochrane Library、Embase、中国期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库、万方数据库有关TNF-α基因多态性与IBS易感性的病例-对照研究，检索文献检索时限均从建库至2016年5月30日。采用等位基因模型(G vs. A)、显性遗传模型(GG vs. AA＋AG)、隐性遗传模型(AA vs. GG＋AG)、共显性遗传模型(GG vs. AG，GG vs. AA)和超显性遗传模型(AG vs. GG＋AA)进行分析，以TNF-α 308和238基因位点不同遗传模型的相对危险度(odds ratio，OR)值及其95%置信区间(confidence interval，CI)作为效应指标，应用Review Manager 5.3软件对研究结果进行异质性检验和效应值合并分析。

结果

7篇原始研究共计3 184例对象(IBS患者1 735例，对照1 449例)被纳入分析，其中涉及TNF-α-308多态性的研究7篇(欧美人种4篇、亚洲人种3篇)、TNF-α-238多态性的研究2篇(均为欧美人种)。应用不同遗传模型分析，结果提示308、238基因位点的等位基因G、A及基因型GG、AG、AA与IBS易感性均无显著相关性(P>0.05)。以临床分型为亚组进行分层分析，结果示308位点等位基因G、A及基因型GG、AG、AA与腹泻型和便秘型IBS易感性均无显著相关性(P>0.05)。以人种为亚组进行分层分析，结果示亚洲人种TNF-α 308位点研究资料无统计学异质性，GG vs. AA＋AG的OR＝1.82，95% CI：1.08～3.07，P＝0.02；AG vs. GG＋AA的OR＝0.50，95% CI：0.29～0.85，P＝0.01；GG vs. AG的OR＝1.97，95% CI：1.16～3.37，P＝0.01，而欧美人种应用不同遗传模型分析后308位点各基因型与IBS易感性无显著相关性。

结论

亚洲人种TNF-α 308位点GG型、AG型基因可能与IBS遗传易感性相关，欧美人种TNF-α 308、238位点基因多态性与IBS遗传易感性无显著相关。TNF-α 308位点基因多态性与IBS不同亚型易感性无显著相关。

关键词: 肠易激综合征, 肿瘤坏死因子-α, 基因多态性, Meta分析

Objective

To investigate the association between tumor necrosis factor-α (TNF-α) gene polymorphisms and genetic susceptibility to irritable bowel syndrome (IBS).

Methods

Publications of case-control studies involving TNF-α gene polymorphisms and susceptibility to IBS from the databases including PubMed, Cochrane Library, EMBase, Chinese National Knowledge Infrastructure (CNKI), Chinese Biological Medical Database (CBM) and Wanfang database were searched up to May 30, 2016. Five genetic models including allele-contrast (G vs. A), dominant (GG vs. AA+ AG), recessive (AA vs. GG+ AG), codominant (GG vs. AG, GG vs. AA) and over-dominant models (AG vs. GG+ AA) were applied to analyze the odds ratio (OR) and 95% confidence interval (CI) of TNF-α 308 (A/G) and 238 (A/G) genetic polymorphism in IBS and control groups. Heterogeneity tests and correlation analyses were performed using Review Manager 5.3.

Results

Seven studies including 1735 IBS patients and 1449 controls were selected in this Meta-analysis. There were seven studies focused on TNF-α 308 polymorphism (four from Europe and Latin America, three from Asia) and two studies on TNF-α 238 polymorphism (both from Europe and Latin America). The whole-analysis results showed that neither alleles A/G nor the genotypes of GG/AG/AA of TNF-α 308/238 were associated with the susceptibility to IBS by five genetic models (P>0.05). Further subgroup analyses by different IBS subtypes showed that neither alleles A/G nor the genotypes of GG/AG/AA of TNF-α 308 were associated with the susceptibility to IBS with diarrhea or constipation. Further subgroup analyses by different populations showed that for TNF-α 308 polymorphism in Asian population (no statistical heterogeneity), GG vs. AA+ AG OR=1.82, 95% CI: 1.08-3.07, P=0.02; AG vs. GG+ AA OR=0.50, 95% CI: 0.29-0.85, P=0.01; GG vs. AG OR=1.97, 95% CI: 1.16-3.37, P=0.01. But TNF-α 308 polymorphism was not significantly associated with the susceptibility to IBS in occidental population.

Conclusions

TNF-α 308 GG and AG genotypes may be associated with the genetic susceptibility to IBS in Asian population. No associations are found between the genetic polymorphisms of TNF-α 308/238 and the genetic susceptibility to IBS in occidental population. The genetic polymorphisms of TNF-α 308 are not associated with the susceptibility to different subtypes of IBS.

Key words: Irritable bowel syndrome, Tumor necrosis factor-α, Genetic polymorphism, Meta-analysis

表1 纳入病例-对照研究的一般情况

纳入文献	年份	地区	基因分型方法	IBS诊断标准	病例数	对照数	对照来源
Patrick等	2005	荷兰	PCR-RFLP	RomeⅡ	111	162	健康志愿者
Barkhordari等	2010	伊朗	PCR-SSP	RomeⅢ	67	137	健康志愿者
Lee等	2010	韩国	PCR-RFLP	RomeⅢ	94	88	健康志愿者
Santhosh等	2010	印度	PCR-SSP	RomeⅡ	23	20	健康志愿者
Diego等	2012	墨西哥	PCR-RFLP	RomeⅢ	36	42	临床病例^a
Swan等	2013	英国	Kaspar Assay	RomeⅡ	301	179	健康志愿者
Czogalla等b	2015	英国、美国	Kaspar Assay	RomeⅡ	386	186	健康志愿者

表1 纳入病例-对照研究的一般情况

纳入文献	年份	地区	基因分型方法	IBS诊断标准	病例数	对照数	对照来源
Patrick等	2005	荷兰	PCR-RFLP	RomeⅡ	111	162	健康志愿者
Barkhordari等	2010	伊朗	PCR-SSP	RomeⅢ	67	137	健康志愿者
Lee等	2010	韩国	PCR-RFLP	RomeⅢ	94	88	健康志愿者
Santhosh等	2010	印度	PCR-SSP	RomeⅡ	23	20	健康志愿者
Diego等	2012	墨西哥	PCR-RFLP	RomeⅢ	36	42	临床病例^a
Swan等	2013	英国	Kaspar Assay	RomeⅡ	301	179	健康志愿者
Czogalla等b	2015	英国、美国	Kaspar Assay	RomeⅡ	386	186	健康志愿者

表2 TNF-α 308位点各基因型分布情况(例)

纳入文献	AA基因型		AG基因型		GG基因型		等位基因A		等位基因G		HWE^a
纳入文献	病例	对照	病例	对照	病例	对照	病例	对照	病例	对照	HWE^a
Patrick等	1	6	45	42	65	114	47	54	175	270	P＝0.396
Barkhordari等	1	0	11	39	55	98	13	39	121	235	P＝0.052
Lee等	0	0	11	15	83	73	11	15	177	161	P＝0.382
Santhosh等	1	0	1	5	21	15	3	5	43	35	P＝0.523
Diego等	0	0	2	3	34	39	2	3	70	81	P＝0.810
Swan等	/	/	/	/	/	/	57	34	244	145	P>0.05^b
Czogalla等	18	5	110	52	258	129	146	62	626	310	P＝0.930

表2 TNF-α 308位点各基因型分布情况(例)

纳入文献	AA基因型		AG基因型		GG基因型		等位基因A		等位基因G		HWE^a
纳入文献	病例	对照	病例	对照	病例	对照	病例	对照	病例	对照	HWE^a
Patrick等	1	6	45	42	65	114	47	54	175	270	P＝0.396
Barkhordari等	1	0	11	39	55	98	13	39	121	235	P＝0.052
Lee等	0	0	11	15	83	73	11	15	177	161	P＝0.382
Santhosh等	1	0	1	5	21	15	3	5	43	35	P＝0.523
Diego等	0	0	2	3	34	39	2	3	70	81	P＝0.810
Swan等	/	/	/	/	/	/	57	34	244	145	P>0.05^b
Czogalla等	18	5	110	52	258	129	146	62	626	310	P＝0.930

表3 TNF-α 238位点各基因型分布情况(例)

纳入文献	AA基因型		AG基因型		GG基因型		等位基因A		等位基因G		HWE^a
纳入文献	病例	对照	病例	对照	病例	对照	病例	对照	病例	对照	HWE^a
Diego等	0	0	2	3	34	39	2	3	70	81	P＝0.810
Czogalla等	2	0	44	22	340	164	48	22	724	350	P＝0.391

表3 TNF-α 238位点各基因型分布情况(例)

纳入文献	AA基因型		AG基因型		GG基因型		等位基因A		等位基因G		HWE^a
纳入文献	病例	对照	病例	对照	病例	对照	病例	对照	病例	对照	HWE^a
Diego等	0	0	2	3	34	39	2	3	70	81	P＝0.810
Czogalla等	2	0	44	22	340	164	48	22	724	350	P＝0.391

图1 等位基因模型、显性遗传模型、隐性遗传模型分析肿瘤坏死因子-α (TNF-α)308位点基因型与肠易激综合征(IBS)易感性的关系。(A)等位基因模型G vs. A；(B)显性遗传模型GG vs. AG＋AA；(C)隐性遗传模型AA vs. GG＋AG

图2 共显性遗传模型、超显性遗传模型分析肿瘤坏死因子-α (TNF-α)308位点基因型与肠易激综合征(IBS)易感性的关系。(A)共显性遗传模型GG vs. AG；(B)共显性遗传模型GG vs. AA；(C)超显性遗传模型AG vs. GG＋AA

图3 不同遗传模型分析肿瘤坏死因子-α (TNF-α)238位点基因型与肠易激综合征(IBS)易感性的关系。(A)等位基因模型G vs. A；(B)显性遗传模型GG vs. AG＋AA；(C)隐性遗传模型AA vs. GG＋AG；(D)共显性遗传模型GG vs. AG；(E)共显性遗传模型GG vs. AA；(F)超显性遗传模型AG vs. GG＋AA

表4 TNF-α308位点基因多态性与IBS易感性关系-IBS临床分型亚组分析

模型	基因								纳入研究
	IBS-D				IBS-C
	病例/对照(例)	OR(95% CI)	分析模型	P值	病例/对照(例)	OR(95% CI)	分析模型	P值
G vs. A	361/453	0.90 (0.66～1.22)	固定效应	0.50	252/453	1.08(0.76～1.53)	固定效应	0.67	文献^[7,9,10]
GG vs. AA＋AG	217/436	0.73 (0.36～1.49)	随机效应	0.38	157/436	1.07 (0.70～1.63)	固定效应	0.76	文献^[5,7,10]
AA vs. GG＋AG	182/274	2.35 (0.75～7.37)	固定效应	0.14	130/274	0.94 (0.22～4.03)	固定效应	0.94	文献^[7,10]
GG vs. AA	182/274	0.41 (0.13～1.30)	固定效应	0.13	130/274	1.07 (0.25～4.61)	固定效应	0.93	文献^[7,10]
GG vs. AG	182/274	1.01(0.64～1.57)	固定效应	0.98	130/274	1.15 (0.70～1.90)	固定效应	0.58	文献^[7,10]
AG vs. AA＋AG	182/274	0.96 (0.61～1.49)	固定效应	0.84	130/274	0.87 (0.53～1.44)	固定效应	0.59	文献^[7,10]

表4 TNF-α308位点基因多态性与IBS易感性关系-IBS临床分型亚组分析

模型	基因								纳入研究
	IBS-D				IBS-C
	病例/对照(例)	OR(95% CI)	分析模型	P值	病例/对照(例)	OR(95% CI)	分析模型	P值
G vs. A	361/453	0.90 (0.66～1.22)	固定效应	0.50	252/453	1.08(0.76～1.53)	固定效应	0.67	文献^[7,9,10]
GG vs. AA＋AG	217/436	0.73 (0.36～1.49)	随机效应	0.38	157/436	1.07 (0.70～1.63)	固定效应	0.76	文献^[5,7,10]
AA vs. GG＋AG	182/274	2.35 (0.75～7.37)	固定效应	0.14	130/274	0.94 (0.22～4.03)	固定效应	0.94	文献^[7,10]
GG vs. AA	182/274	0.41 (0.13～1.30)	固定效应	0.13	130/274	1.07 (0.25～4.61)	固定效应	0.93	文献^[7,10]
GG vs. AG	182/274	1.01(0.64～1.57)	固定效应	0.98	130/274	1.15 (0.70～1.90)	固定效应	0.58	文献^[7,10]
AG vs. AA＋AG	182/274	0.96 (0.61～1.49)	固定效应	0.84	130/274	0.87 (0.53～1.44)	固定效应	0.59	文献^[7,10]

图4 亚洲人种肿瘤坏死因子-α (TNF-α)308位点基因型与肠易激综合征(IBS)易感性的关系。(A)显性遗传模型GG vs. AG＋AA；(B)共显性遗传模型GG vs. AG；(C)超显性遗传模型AG vs. GG＋AA

表5 TNF-α308位点基因多态性与IBS易感性关系-人种分布亚组分析

模型	基因								纳入研究
	亚洲人种				欧美人种
	病例/对照(例)	OR(95% CI)	分析模型	P值	病例/对照(例)	OR(95% CI)	分析模型	P值
G vs. A	184/245	1.57 (0.97～2.56)	固定效应	0.07	834/569	0.86 (0.69～1.08)	固定效应	0.2	亚洲人种：文献^[1,6,7]
G vs. A	184/245	1.57 (0.97～2.56)	固定效应	0.07	834/569	0.86 (0.69～1.08)	固定效应	0.2	欧美人种：文献^[5,8,9,10]
GG vs. AA＋AG	184/245	1.82 (1.08～3.07)	固定效应	0.02a	533/390	0.78 (0.58～1.06)	固定效应	0.11	亚洲人种：文献^[1,6,7]
GG vs. AA＋AG	184/245	1.82 (1.08～3.07)	固定效应	0.02a	533/390	0.78 (0.58～1.06)	固定效应	0.11	欧美人种：文献^[5,8,10]
AA vs. GG＋AG	184/245	4.09 (0.41～40.40)	固定效应	0.23	533/390	1.11 (0.50～2.50)	固定效应	0.80	亚洲人种：文献^[1,6,7]
AA vs. GG＋AG	184/245	4.09 (0.41～40.40)	固定效应	0.23	533/390	1.11 (0.50～2.50)	固定效应	0.80	欧美人种：文献^[5,8,10]
GG vs. AA	184/245	0.29 (0.03～2.90)	固定效应	0.29	533/390	1.07 (0.19～6.00)	随机效应	0.94	亚洲人种：文献^[1,6,7]
GG vs. AA	184/245	0.29 (0.03～2.90)	固定效应	0.29	533/390	1.07 (0.19～6.00)	随机效应	0.94	欧美人种：文献^[5,8,10]
GG vs. AG	184/245	1.97 (1.16～3.37)	固定效应	0.01a	533/390	0.78 (0.57～1.06)	固定效应	0.12	亚洲人种：文献^[1,6,7]
GG vs. AG	184/245	1.97 (1.16～3.37)	固定效应	0.01a	533/390	0.78 (0.57～1.06)	固定效应	0.12	欧美人种：文献^[5,8,10]
AG vs. AA＋AG	184/245	0.51 (0.30～0.88)	固定效应	0.02a	533/390	1.31 (0.78～2.23)	随机效应	0.31	亚洲人种：文献^[1,6,7]
AG vs. AA＋AG	184/245	0.51 (0.30～0.88)	固定效应	0.02a	533/390	1.31 (0.78～2.23)	随机效应	0.31	欧美人种：文献^[5,8,10]

表5 TNF-α308位点基因多态性与IBS易感性关系-人种分布亚组分析

模型	基因								纳入研究
	亚洲人种				欧美人种
	病例/对照(例)	OR(95% CI)	分析模型	P值	病例/对照(例)	OR(95% CI)	分析模型	P值
G vs. A	184/245	1.57 (0.97～2.56)	固定效应	0.07	834/569	0.86 (0.69～1.08)	固定效应	0.2	亚洲人种：文献^[1,6,7]
G vs. A	184/245	1.57 (0.97～2.56)	固定效应	0.07	834/569	0.86 (0.69～1.08)	固定效应	0.2	欧美人种：文献^[5,8,9,10]
GG vs. AA＋AG	184/245	1.82 (1.08～3.07)	固定效应	0.02a	533/390	0.78 (0.58～1.06)	固定效应	0.11	亚洲人种：文献^[1,6,7]
GG vs. AA＋AG	184/245	1.82 (1.08～3.07)	固定效应	0.02a	533/390	0.78 (0.58～1.06)	固定效应	0.11	欧美人种：文献^[5,8,10]
AA vs. GG＋AG	184/245	4.09 (0.41～40.40)	固定效应	0.23	533/390	1.11 (0.50～2.50)	固定效应	0.80	亚洲人种：文献^[1,6,7]
AA vs. GG＋AG	184/245	4.09 (0.41～40.40)	固定效应	0.23	533/390	1.11 (0.50～2.50)	固定效应	0.80	欧美人种：文献^[5,8,10]
GG vs. AA	184/245	0.29 (0.03～2.90)	固定效应	0.29	533/390	1.07 (0.19～6.00)	随机效应	0.94	亚洲人种：文献^[1,6,7]
GG vs. AA	184/245	0.29 (0.03～2.90)	固定效应	0.29	533/390	1.07 (0.19～6.00)	随机效应	0.94	欧美人种：文献^[5,8,10]
GG vs. AG	184/245	1.97 (1.16～3.37)	固定效应	0.01a	533/390	0.78 (0.57～1.06)	固定效应	0.12	亚洲人种：文献^[1,6,7]
GG vs. AG	184/245	1.97 (1.16～3.37)	固定效应	0.01a	533/390	0.78 (0.57～1.06)	固定效应	0.12	欧美人种：文献^[5,8,10]
AG vs. AA＋AG	184/245	0.51 (0.30～0.88)	固定效应	0.02a	533/390	1.31 (0.78～2.23)	随机效应	0.31	亚洲人种：文献^[1,6,7]
AG vs. AA＋AG	184/245	0.51 (0.30～0.88)	固定效应	0.02a	533/390	1.31 (0.78～2.23)	随机效应	0.31	欧美人种：文献^[5,8,10]

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Association between tumor necrosis factor-α gene polymorphisms and susceptibility to irritable bowel syndrome: a Meta-analysis

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