干细胞治疗炎症性肠病的安全性

doi:10.3877/cma.j.issn.2095-2015.2023.04.001

随着干细胞治疗炎症性肠病研究的不断深入，其安全性问题日益受到重视。干细胞治疗炎症性肠病的过程，根据预处理方案的强度，可以分为清髓性和非清髓性两种。本文梳理了现有国内外临床研究数据，综述了干细胞治疗炎症性肠病短期及长期研究的安全性。已有文献显示，目前研究均未观察到致瘤性风险，清髓性方案易合并感染，非清髓性方案严重不良反应少见。脐带血单个核细胞免疫原性低，不用HLA配型，解决了清髓性干细胞移植需要长期服用抗排斥药物的问题，在安全性方面优势突出。希望为进一步的前瞻性研究提供参考。

关键词: 溃疡性结肠炎, 克罗恩病, 干细胞, 脐带血单个核细胞, 安全性

With the deepening of the research on stem cells in the treatment of inflammatory bowel disease, its safety has been paid more and more attention.The process of stem cell therapy for inflammatory bowel disease can be divided into myeloablative and non-myeloablative according to the intensity of the conditioning regimen.This paper combs the existing clinical research data at home and abroad, and summarizes the short-term and long-term safety of stem cells in the treatment of inflammatory bowel disease.No tumorigenic risk has been observed in previous studies.The myeloablative regimens are prone to be complicated with infections, and the non-myeloablative regimen has few severe adverse reactions.The immunogenicity of umbilical cord blood mononuclear cells is low, and HLA matching is not needed, which solves the problem that myeloablative stem cell transplantation requires long-term administration of anti-rejection drugs, and has prominent advantages in safety.It is hoped to provide reference for further prospective research.

Key words: Ulcerative colitis, Crohn′s disease, Stem cells, Umbilical cord blood mononuclear cells, Safety

表1 清髓性干细胞治疗炎症性肠病-长期研究

作者和时间	地区	研究类型	样本量(例)	干细胞来源和种类	移植途径	注射剂量和次数	随访时间	不良事件
Ditschkowski等，2003^[8]	德国	回顾性研究	7CD、4UC	异体造血干细胞	静脉输注	不详	34个月	1名患者移植后10个月死于肺部真菌感染
Jauregui等，2016^[9]	西班牙	前瞻性研究	26CD	自体造血干细胞	静脉输注	不详	1年	病毒感染是最常见的并发症，并且1名患者因系统性巨细胞病毒感染而死亡
Lindsay等，2017^[10]	欧洲	Ⅲ期临床	40CD	自体造血干细胞	静脉输注	不详	1年	76起严重不良事件，感染最常见
Lopez等，2017^[12]	西班牙	队列研究	29CD	自体造血干细胞	静脉输注	平均注入10×10⁶个CD34⁺细胞	5年	病毒感染是最常见的并发症，并且1名患者因系统性巨细胞病毒感染而死亡

表1 清髓性干细胞治疗炎症性肠病-长期研究

作者和时间	地区	研究类型	样本量(例)	干细胞来源和种类	移植途径	注射剂量和次数	随访时间	不良事件
Ditschkowski等，2003^[8]	德国	回顾性研究	7CD、4UC	异体造血干细胞	静脉输注	不详	34个月	1名患者移植后10个月死于肺部真菌感染
Jauregui等，2016^[9]	西班牙	前瞻性研究	26CD	自体造血干细胞	静脉输注	不详	1年	病毒感染是最常见的并发症，并且1名患者因系统性巨细胞病毒感染而死亡
Lindsay等，2017^[10]	欧洲	Ⅲ期临床	40CD	自体造血干细胞	静脉输注	不详	1年	76起严重不良事件，感染最常见
Lopez等，2017^[12]	西班牙	队列研究	29CD	自体造血干细胞	静脉输注	平均注入10×10⁶个CD34⁺细胞	5年	病毒感染是最常见的并发症，并且1名患者因系统性巨细胞病毒感染而死亡

表2 非清髓性干细胞治疗炎症性肠病-短期研究

作者和时间	地区	研究类型	样本量(例)	干细胞来源和种类	移植途径	注射剂量和次数	随访时间	不良事件
Liang Chen等，2018^[15]	中国	回顾性研究	35UC	人脐带间充质干细胞	静脉输注	不详	36周	无
Dhere等，2016^[16]	美国	Ⅰ期临床	12CD	自体骨髓间充质干细胞	静脉输注	2×10⁶个细胞/kg；5×10⁶个细胞/kg；10×10⁶个细胞/kg	12周	7例患者出现严重不良事件，2例可能与干细胞治疗有关(1例阑尾炎、1例艰难梭菌感染)
Portilla等，2013^[17]	西班牙	Ⅰ/Ⅱa期临床、开放标签、单臂研究	24CD	同种异体脂肪间充质干细胞	局部注射	2×10⁷个干细胞；如果在第12周时瘘管闭合不完全，则随后注射4×10⁷个干细胞	24周	报道了与治疗相关的不良事件共有5例：肛门脓肿3例(12.5%)、发热1例(4.17%)、子宫平滑肌瘤1例(4.17%)
Forbes等，2014^[18]	澳大利亚	Ⅱ期临床、开放标签	15CD	同种异体脂肪间充质干细胞	静脉输注	每周2×10⁶个细胞/kg，持续4周	6周	1例患者出现严重不良反应(由异常增生或肿块引起的腺癌，可能与治疗无关)
Dietz等2017^[19]	美国	Ⅰ期临床	12CD	自体脂肪间充质干细胞	GORE Bio A瘘管塞	3.5×10⁷个细胞	6个月	没有与干细胞治疗相关的不良事件
Lightner等，2020^[20]	美国	Ⅰ期临床	5CD	自体脂肪间充质干细胞	GORE Bio A瘘管塞	装有3.5×10⁷个细胞的Gore Bio-A瘘管塞被修剪成瘘管的直径，然后插入瘘管	6个月	无严重不良事件

表2 非清髓性干细胞治疗炎症性肠病-短期研究

作者和时间	地区	研究类型	样本量(例)	干细胞来源和种类	移植途径	注射剂量和次数	随访时间	不良事件
Liang Chen等，2018^[15]	中国	回顾性研究	35UC	人脐带间充质干细胞	静脉输注	不详	36周	无
Dhere等，2016^[16]	美国	Ⅰ期临床	12CD	自体骨髓间充质干细胞	静脉输注	2×10⁶个细胞/kg；5×10⁶个细胞/kg；10×10⁶个细胞/kg	12周	7例患者出现严重不良事件，2例可能与干细胞治疗有关(1例阑尾炎、1例艰难梭菌感染)
Portilla等，2013^[17]	西班牙	Ⅰ/Ⅱa期临床、开放标签、单臂研究	24CD	同种异体脂肪间充质干细胞	局部注射	2×10⁷个干细胞；如果在第12周时瘘管闭合不完全，则随后注射4×10⁷个干细胞	24周	报道了与治疗相关的不良事件共有5例：肛门脓肿3例(12.5%)、发热1例(4.17%)、子宫平滑肌瘤1例(4.17%)
Forbes等，2014^[18]	澳大利亚	Ⅱ期临床、开放标签	15CD	同种异体脂肪间充质干细胞	静脉输注	每周2×10⁶个细胞/kg，持续4周	6周	1例患者出现严重不良反应(由异常增生或肿块引起的腺癌，可能与治疗无关)
Dietz等2017^[19]	美国	Ⅰ期临床	12CD	自体脂肪间充质干细胞	GORE Bio A瘘管塞	3.5×10⁷个细胞	6个月	没有与干细胞治疗相关的不良事件
Lightner等，2020^[20]	美国	Ⅰ期临床	5CD	自体脂肪间充质干细胞	GORE Bio A瘘管塞	装有3.5×10⁷个细胞的Gore Bio-A瘘管塞被修剪成瘘管的直径，然后插入瘘管	6个月	无严重不良事件

表3 非清髓性干细胞治疗炎症性肠病-长期研究

作者和时间	地区	研究类型	样本量(例)	干细胞来源和种类	移植途径	注射剂量和次数	随访时间	不良事件
江学良，2010^[4]	中国	回顾性研究	11UC	脐带血间充质干细胞	肠系膜下动脉注射	脐带血干细胞总数>1.0×10⁸个，细胞活力>96%，注射1次	12个月	无
Hu等，2016^[21]	中国	Ⅰ/Ⅱ期临床	70UC	人脐带间充质干细胞	肠系膜上动脉注射；静脉输注	静脉注射2.3~4.7×10⁷个细胞/kg，50 mL	24个月	无
Molendijk等，2015^[22]	荷兰	开放标签随机对照	15CD	同种异体骨髓间充质干细胞	局部注射	第1组1×10⁷个细胞、第2组3×10⁷个细胞、第3组9×10⁷个细胞	24周	50起不良事件主要为发热，4例是脓肿
Barnhoorn等，2020^[24]	荷兰	双盲剂量研究	13CD	异体骨髓间充质干细胞	局部注射，剂量不同	第1组1×10⁷个细胞、第2组3×10⁷个细胞、第3组9×10⁷个细胞	4年	21起不良事件其中7例感染、5例肛周脓肿，1例EBV-B细胞淋巴增生性疾病，无严重不良事件
Garcia-Olmo等，2005^[25]	西班牙	I期临床	4CD	自体脂肪间充质干细胞	局部注射	不详	平均22个月(12-30个月)	无
Cho等，2015^[26]	韩国	Ⅱ期临床	41CD	自体脂肪间充质干细胞	局部注射	当瘘管的直径不超过1 cm时，约注射3×10⁷个细胞，当瘘管的直径为1 cm<d≤2 cm时，注入2倍的细胞数。如果需要第二次注射，则使用第一次注射的1.5倍细胞数	24个月	53起不良事件，未观察到和干细胞治疗有关
Panés等，2016^[27]	7个欧洲国家及以色列	Ⅲ期临床	212CD	同种异体脂肪间充质干细胞	局部注射	1.2×10⁹个Cx601细胞	24周	干细胞组68名患者(66%)发生过不良事件，5名患者发生过与治疗相关的严重不良事件，主要是肛周脓肿
Panés等，2018^[28]	7个欧洲国家及以色列	Ⅲ期临床	212CD	同种异体脂肪间充质干细胞	局部注射	1.2×10⁹个Cx601细胞	52周	干细胞治疗组不良事件发生率为76.7%，对照组为72.5%
Zhou等，2020^[29]	中国	队列研究	11CD	自体脂肪间充质干细胞	局部注射	瘘管直径<1 cm，注射5×10⁶个细胞；瘘管直径为1~2 cm，注射10×10⁶个细胞	12个月	没有与干细胞治疗相关的不良事件

表3 非清髓性干细胞治疗炎症性肠病-长期研究

作者和时间	地区	研究类型	样本量(例)	干细胞来源和种类	移植途径	注射剂量和次数	随访时间	不良事件
江学良，2010^[4]	中国	回顾性研究	11UC	脐带血间充质干细胞	肠系膜下动脉注射	脐带血干细胞总数>1.0×10⁸个，细胞活力>96%，注射1次	12个月	无
Hu等，2016^[21]	中国	Ⅰ/Ⅱ期临床	70UC	人脐带间充质干细胞	肠系膜上动脉注射；静脉输注	静脉注射2.3~4.7×10⁷个细胞/kg，50 mL	24个月	无
Molendijk等，2015^[22]	荷兰	开放标签随机对照	15CD	同种异体骨髓间充质干细胞	局部注射	第1组1×10⁷个细胞、第2组3×10⁷个细胞、第3组9×10⁷个细胞	24周	50起不良事件主要为发热，4例是脓肿
Barnhoorn等，2020^[24]	荷兰	双盲剂量研究	13CD	异体骨髓间充质干细胞	局部注射，剂量不同	第1组1×10⁷个细胞、第2组3×10⁷个细胞、第3组9×10⁷个细胞	4年	21起不良事件其中7例感染、5例肛周脓肿，1例EBV-B细胞淋巴增生性疾病，无严重不良事件
Garcia-Olmo等，2005^[25]	西班牙	I期临床	4CD	自体脂肪间充质干细胞	局部注射	不详	平均22个月(12-30个月)	无
Cho等，2015^[26]	韩国	Ⅱ期临床	41CD	自体脂肪间充质干细胞	局部注射	当瘘管的直径不超过1 cm时，约注射3×10⁷个细胞，当瘘管的直径为1 cm<d≤2 cm时，注入2倍的细胞数。如果需要第二次注射，则使用第一次注射的1.5倍细胞数	24个月	53起不良事件，未观察到和干细胞治疗有关
Panés等，2016^[27]	7个欧洲国家及以色列	Ⅲ期临床	212CD	同种异体脂肪间充质干细胞	局部注射	1.2×10⁹个Cx601细胞	24周	干细胞组68名患者(66%)发生过不良事件，5名患者发生过与治疗相关的严重不良事件，主要是肛周脓肿
Panés等，2018^[28]	7个欧洲国家及以色列	Ⅲ期临床	212CD	同种异体脂肪间充质干细胞	局部注射	1.2×10⁹个Cx601细胞	52周	干细胞治疗组不良事件发生率为76.7%，对照组为72.5%
Zhou等，2020^[29]	中国	队列研究	11CD	自体脂肪间充质干细胞	局部注射	瘘管直径<1 cm，注射5×10⁶个细胞；瘘管直径为1~2 cm，注射10×10⁶个细胞	12个月	没有与干细胞治疗相关的不良事件

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Safety of stem cells in the treatment of inflammatory bowel disease

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