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中华消化病与影像杂志(电子版)

中华消化病与影像杂志(电子版) ›› 2023, Vol. 13 ›› Issue (04) : 193 -198. doi: 10.3877/cma.j.issn.2095-2015.2023.04.001

专家笔谈

干细胞治疗炎症性肠病的安全性
陈婷婷1, 江学良2,†(), 余佳丽1, 柯剑林3   
  1. 1. 250014　济南，山东中医药大学
    2. 250001　济南，山东中医药大学第二附属医院消化中心
    3. 250001　济南，山东中医药大学第二附属医院特检科
  • 收稿日期:2023-01-08 出版日期:2023-08-01
  • 通信作者: 江学良
  • 基金资助:
    山东省医学会脐带血科研专项基金(YXH2020ZX007)

Safety of stem cells in the treatment of inflammatory bowel disease

Tingting Chen1, Xueliang Jiang2,†(), Jiali Yu1, Jianlin Ke3   

  1. 1. Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250014, China
    2. Department of Digestive Center, Second Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250001, China
    3. Department of Special Inspection, Second Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250001, China
  • Received:2023-01-08 Published:2023-08-01
  • Corresponding author: Xueliang Jiang
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引用本文：

陈婷婷, 江学良, 余佳丽, 柯剑林. 干细胞治疗炎症性肠病的安全性[J]. 中华消化病与影像杂志(电子版), 2023, 13(04): 193-198.

Tingting Chen, Xueliang Jiang, Jiali Yu, Jianlin Ke. Safety of stem cells in the treatment of inflammatory bowel disease[J]. Chinese Journal of Digestion and Medical Imageology(Electronic Edition), 2023, 13(04): 193-198.

随着干细胞治疗炎症性肠病研究的不断深入，其安全性问题日益受到重视。干细胞治疗炎症性肠病的过程，根据预处理方案的强度，可以分为清髓性和非清髓性两种。本文梳理了现有国内外临床研究数据，综述了干细胞治疗炎症性肠病短期及长期研究的安全性。已有文献显示，目前研究均未观察到致瘤性风险，清髓性方案易合并感染，非清髓性方案严重不良反应少见。脐带血单个核细胞免疫原性低，不用HLA配型，解决了清髓性干细胞移植需要长期服用抗排斥药物的问题，在安全性方面优势突出。希望为进一步的前瞻性研究提供参考。

关键词: 溃疡性结肠炎, 克罗恩病, 干细胞, 脐带血单个核细胞, 安全性

With the deepening of the research on stem cells in the treatment of inflammatory bowel disease, its safety has been paid more and more attention.The process of stem cell therapy for inflammatory bowel disease can be divided into myeloablative and non-myeloablative according to the intensity of the conditioning regimen.This paper combs the existing clinical research data at home and abroad, and summarizes the short-term and long-term safety of stem cells in the treatment of inflammatory bowel disease.No tumorigenic risk has been observed in previous studies.The myeloablative regimens are prone to be complicated with infections, and the non-myeloablative regimen has few severe adverse reactions.The immunogenicity of umbilical cord blood mononuclear cells is low, and HLA matching is not needed, which solves the problem that myeloablative stem cell transplantation requires long-term administration of anti-rejection drugs, and has prominent advantages in safety.It is hoped to provide reference for further prospective research.

Key words: Ulcerative colitis, Crohn′s disease, Stem cells, Umbilical cord blood mononuclear cells, Safety
表1 清髓性干细胞治疗炎症性肠病-长期研究
作者和时间 地区 研究类型 样本量(例) 干细胞来源和种类 移植途径 注射剂量和次数 随访时间 不良事件
Ditschkowski等，2003[8] 德国 回顾性研究 7CD、4UC 异体造血干细胞 静脉输注 不详 34个月 1名患者移植后10个月死于肺部真菌感染
Jauregui等，2016[9] 西班牙 前瞻性研究 26CD 自体造血干细胞 静脉输注 不详 1年 病毒感染是最常见的并发症，并且1名患者因系统性巨细胞病毒感染而死亡
Lindsay等，2017[10] 欧洲 Ⅲ期临床 40CD 自体造血干细胞 静脉输注 不详 1年 76起严重不良事件，感染最常见
Lopez等，2017[12] 西班牙 队列研究 29CD 自体造血干细胞 静脉输注 平均注入10×106个CD34+细胞 5年 病毒感染是最常见的并发症，并且1名患者因系统性巨细胞病毒感染而死亡
表2 非清髓性干细胞治疗炎症性肠病-短期研究
作者和时间 地区 研究类型 样本量(例) 干细胞来源和种类 移植途径 注射剂量和次数 随访时间 不良事件
Liang Chen等，2018[15] 中国 回顾性研究 35UC 人脐带间充质干细胞 静脉输注 不详 36周 无
Dhere等，2016[16] 美国 Ⅰ期临床 12CD 自体骨髓间充质干细胞 静脉输注 2×106个细胞/kg；5×106个细胞/kg；10×106个细胞/kg 12周 7例患者出现严重不良事件，2例可能与干细胞治疗有关(1例阑尾炎、1例艰难梭菌感染)
Portilla等，2013[17] 西班牙 Ⅰ/Ⅱa期临床、开放标签、单臂研究 24CD 同种异体脂肪间充质干细胞 局部注射 2×107个干细胞；如果在第12周时瘘管闭合不完全，则随后注射4×107个干细胞 24周 报道了与治疗相关的不良事件共有5例：肛门脓肿3例(12.5%)、发热1例(4.17%)、子宫平滑肌瘤1例(4.17%)
Forbes等，2014[18] 澳大利亚 Ⅱ期临床、开放标签 15CD 同种异体脂肪间充质干细胞 静脉输注 每周2×106个细胞/kg，持续4周 6周 1例患者出现严重不良反应(由异常增生或肿块引起的腺癌，可能与治疗无关)
Dietz等2017[19] 美国 Ⅰ期临床 12CD 自体脂肪间充质干细胞 GORE Bio A瘘管塞 3.5×107个细胞 6个月 没有与干细胞治疗相关的不良事件
Lightner等，2020[20] 美国 Ⅰ期临床 5CD 自体脂肪间充质干细胞 GORE Bio A瘘管塞 装有3.5×107个细胞的Gore Bio-A瘘管塞被修剪成瘘管的直径，然后插入瘘管 6个月 无严重不良事件
表3 非清髓性干细胞治疗炎症性肠病-长期研究
作者和时间 地区 研究类型 样本量(例) 干细胞来源和种类 移植途径 注射剂量和次数 随访时间 不良事件
江学良，2010[4] 中国 回顾性研究 11UC 脐带血间充质干细胞 肠系膜下动脉注射 脐带血干细胞总数>1.0×108个，细胞活力>96%，注射1次 12个月 无
Hu等，2016[21] 中国 Ⅰ/Ⅱ期临床 70UC 人脐带间充质干细胞 肠系膜上动脉注射；静脉输注 静脉注射2.3~4.7×107个细胞/kg，50 mL 24个月 无
Molendijk等，2015[22] 荷兰 开放标签随机对照 15CD 同种异体骨髓间充质干细胞 局部注射 第1组1×107个细胞、第2组3×107个细胞、第3组9×107个细胞 24周 50起不良事件主要为发热，4例是脓肿
Barnhoorn等，2020[24] 荷兰 双盲剂量研究 13CD 异体骨髓间充质干细胞 局部注射，剂量不同 第1组1×107个细胞、第2组3×107个细胞、第3组9×107个细胞 4年 21起不良事件其中7例感染、5例肛周脓肿，1例EBV-B细胞淋巴增生性疾病，无严重不良事件
Garcia-Olmo等，2005[25] 西班牙 I期临床 4CD 自体脂肪间充质干细胞 局部注射 不详 平均22个月(12-30个月) 无
Cho等，2015[26] 韩国 Ⅱ期临床 41CD 自体脂肪间充质干细胞 局部注射 当瘘管的直径不超过1 cm时，约注射3×107个细胞，当瘘管的直径为1 cm<d≤2 cm时，注入2倍的细胞数。如果需要第二次注射，则使用第一次注射的1.5倍细胞数 24个月 53起不良事件，未观察到和干细胞治疗有关
Panés等，2016[27] 7个欧洲国家及以色列 Ⅲ期临床 212CD 同种异体脂肪间充质干细胞 局部注射 1.2×109个Cx601细胞 24周 干细胞组68名患者(66%)发生过不良事件，5名患者发生过与治疗相关的严重不良事件，主要是肛周脓肿
Panés等，2018[28] 7个欧洲国家及以色列 Ⅲ期临床 212CD 同种异体脂肪间充质干细胞 局部注射 1.2×109个Cx601细胞 52周 干细胞治疗组不良事件发生率为76.7%，对照组为72.5%
Zhou等，2020[29] 中国 队列研究 11CD 自体脂肪间充质干细胞 局部注射 瘘管直径<1 cm，注射5×106个细胞；瘘管直径为1~2 cm，注射10×106个细胞 12个月 没有与干细胞治疗相关的不良事件
1
吴开春，梁洁，冉志华，等．炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2018年·北京)[J]．中国实用内科杂志，2018，38(9)：796-813.
2
Gajendran M，Loganathan P，Jimenez G，et al.A comprehensive review and update on ulcerative colitis [J]．Disease-a-Month，2019，65(12)：1557-8194.
3
Pantavou K，Yiallourou A I，Piovani D，et al.Efficacy and safety of biologic agents and tofacitinib in moderate-to-severe ulcerative colitis：A systematic overview of meta-analyses [J]．United European Gastroenterology Journal，2019，7(10)：2050-6414.
4
江学良．非清髓脐带血干细胞治疗激素抵抗型溃疡性结肠炎临床研究[J]．中华消化内镜杂志，2010，27(8)：423-426.
5
于晓雯，曹震，张健，等．细胞治疗产品开发流程及管理对策[J]．中国医药生物技术，2018，13(3)：281-285.
6
杨立新，钱家鸣．造血干细胞移植与炎症性肠病[J]．中华内科杂志，2005，40(1)：65-67.
7
Drakos PE，Nagler A．Case of Crohn′s disease in bone marrow transplantation [J]．Am J Hematol，1993，43(2)：157-158.
8
Ditschkowski M，Einsele H，Schwerdtfeger R，et al.Improvement of inflammatory bowel disease after allogeneic stem-cell transplantation [J]．Transplantation，2003，75(10)：1745-1747.
9
Jauregui-Amezaga A，Rovira M，Marin P，et al.Improving safety of autologous haematopoietic stem cell transplantation in patients with Crohn′s disease [J]．Gut，2016，65(9)：1456-1462.
10
Lindsay JO，Allez M，Clark M，et al.Autologous stem-cell transplantation in treatment-refractory Crohn′s disease：an analysis of pooled data from the ASTIC trial [J]．Lancet Gastroenterol Hepatol，2017，2(6)：399-406.
11
Pockley AG，Lindasy JO，Foulds GA，et al.Immune Reconstitution After Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Crohn′s Disease：Current Status and Future Directions.A Review on Behalf of the EBMT Autoimmune Diseases Working Party and the Autologous Stem Cell Transplantation In Refractory CD-Low Intensity Therapy Evaluation Study Investigators [J]．Front Immunol，2018，9：646.
12
López-Garcia A，Rovira M，Jauregui-Amezaga A，et al.Autologous Haematopoietic Stem Cell Transplantation for Refractory Crohn′s Disease：Efficacy in a Single-Centre Cohort [J]．J Crohns Colitis，2017，11(10)：1161-1168.
13
江学良．干细胞治疗顽固性溃疡性结肠炎探讨[J]．中国处方药，2010(2)：41-43，72.
14
江学良，崔慧斐．顽固性溃疡性结肠炎治疗的新方法[J]．世界华人消化杂志，2011，19(18)：1871-1873.
15
Chen L，Gao Y，Zhang Z，et al.Umbilical cord blood mononuclear cell therapy induces clinical remission of steroid-dependent or-resistant ulcerative colitis patients [J]．Oncotarget，2018，9(19)：15027-15035.
16
Dhere T，Copland I，Garcia M，et al.The safety of autologous and metabolically fit bone marrow mesenchymal stromal cells in medically refractory Crohn′s disease-a phase 1 trial with three doses [J]．Alimentary Pharmacology & Therapeutics，2016，44(5)：471-481.
17
Portilla FDL，Alba F，Garcia-Olmo D，et al.Expanded allogeneic adipose-derived stem cells(eASCs)for the treatment of complex perianal fistula in Crohn′s disease：results from a multicenter phase I/IIa clinical trial [J]．International Journal of Colorectal Disease，2013，28(3)：313-323.
18
Forbes GM，Sturm MJ，Leong RW，et al.A phase 2 study of allogeneic mesenchymal stromal cells for luminal Crohn′s disease refractory to biologic therapy [J]．Clin Gastroenterol Hepatol，2014，12(1)：64-71.
19
Dietz AB，Dozois EJ，Fletcher JG，et al.Autologous Mesenchymal Stem Cells，Applied in a Bioabsorbable Matrix，for Treatment of Perianal Fistulas in Patients With Crohn′s Disease[J]．Gastroenterology，2017，153(1)：59-62.
20
Lightner AL，Dozois EJ，Dietz AB，et al.Matrix-Delivered Autologous Mesenchymal Stem Cell Therapy for Refractory Rectovaginal Crohn′s Fistulas [J]．Inflamm Bowel Dis，2020，26(5)：670-677.
21
Hu J，Zhao G，Zhang L，et al.Safety and therapeutic effect of mesenchymal stem cell infusion on moderate to severe ulcerative colitis [J]．Exp Ther Med，2016，12(5)：2983-2989.
22
Molendijk I，Bonsing BA，Roelofs H，et al.Allogeneic Bone Marrow-Derived Mesenchymal Stromal Cells Promote Healing of Refractory Perianal Fistulas in Patients With Crohn′s Disease[J]．Gastroenterology，2015，149(4)：918-927.
23
Barnhoorn MC，Van Halteren AGS，Van Pel M，et al.Lymphoproliferative Disease in the Rectum 4 Years After Local Mesenchymal Stromal Cell Therapy for Refractory Perianal Crohn′s Fistulas：A Case Report[J]．J Crohns Colitis，2019，13(6)：807-811.
24
Barnhoorn MC，Wasser M，Roelofs H，et al.Long-term Evaluation of Allogeneic Bone Marrow-derived Mesenchymal Stromal Cell Therapy for Crohn′s Disease Perianal Fistulas [J]．J Crohns Colitis，2020，14(1)：64-70.
25
Garcia-Olmo D，Garcia-Arranz M，Herreros D，et al.A phase I clinical trial of the treatment of Crohn′s fistula by adipose mesenchymal stem cell transplantation[J]．Dis Colon Rectum，2005，48(7)：1416-1423.
26
Cho YB，Park KJ，Yoon SN，et al.Long-term results of adipose-derived stem cell therapy for the treatment of Crohn′s fistula [J]．Stem Cells Transl Med，2015，4(5)：532-537.
27
Panes J，Garcia-Olmo D，Van Assche G，et al.Expanded allogeneic adipose-derived mesenchymal stem cells(Cx601)for complex perianal fistulas in Crohn′s disease：a phase 3 randomised，double-blind controlled trial [J]．Lancet，2016，388(10051)：1281-1290.
28
Panes J，Garcia-Olmo D，Van Assche G，et al.Long-term Efficacy and Safety of Stem Cell Therapy(Cx601)for Complex Perianal Fistulas in Patients With Crohn′s Disease [J]．Gastroenterology，2018，154(5)：1334-1342.
29
Zhou C，Li M，Zhang Y，et al.Autologous adipose-derived stem cells for the treatment of Crohn′s fistula-in-ano：an open-label，controlled trial [J]．Stem Cell Res Ther，2020，11(1)：124.
[1] 谭智勇, 付什, 李宁, 王海峰, 王剑松. 膀胱小细胞癌发病机制及其诊疗研究进展[J]. 中华腔镜泌尿外科杂志(电子版), 2024, 18(02): 183-187.
[2] 凌淑洵, 涂玥, 刘思逸. 间充质干细胞在慢性肾脏病研究领域现状和趋势的知识图谱可视化分析[J]. 中华细胞与干细胞杂志(电子版), 2024, 14(02): 73-82.
[3] 刘洋, 吴涛, 刘恒, 刘文慧, 田红娟, 周芮, 高铭敏, 王向丽, 张睿. 异基因造血干细胞移植治疗CSF3R基因突变急性髓系白血病M2型1例并文献复习[J]. 中华细胞与干细胞杂志(电子版), 2024, 14(02): 90-92.
[4] 王娟, 刘晔, 熊威, 蒋财磊, 贺燕, 叶青松. 间充质干细胞缓解阿尔茨海默病氧化应激的新思路[J]. 中华细胞与干细胞杂志(电子版), 2024, 14(02): 93-106.
[5] 梁国豪, 张茜, 张研. 间充质干细胞及其衍生物治疗高原低氧环境下心血管疾病的研究进展[J]. 中华细胞与干细胞杂志(电子版), 2024, 14(02): 107-112.
[6] 景水力, 王娟, 刘晔, 周亨, 熊威, 叶青松. 间充质干细胞在脊髓损伤中的应用及研究进展[J]. 中华细胞与干细胞杂志(电子版), 2024, 14(02): 113-121.
[7] 张一健, 赵龙, 杨扬, 张贝贝, 张译予, 张斌. 造血干/祖细胞体外扩增和临床应用[J]. 中华细胞与干细胞杂志(电子版), 2024, 14(02): 122-127.
[8] 陆雅斐, 皇甫少华, 马传学, 江滨. 间充质干细胞治疗肛瘘手术方式的研究进展[J]. 中华结直肠疾病电子杂志, 2024, 13(03): 242-249.
[9] 陈亚军, 姜玉娟, 周思成, 陈海鹏, 王征, 周海涛, 毕建军, 冯强, 郑朝旭, 姜争, 刘正, 梁建伟, 裴炜, 张海增, 汤坚强, 刘骞, 王锡山. 重组改构人肿瘤坏死因子用于进展期结肠癌患者术中腹腔灌注治疗的近期安全性及可行性分析[J]. 中华结直肠疾病电子杂志, 2024, 13(02): 94-100.
[10] 顾纪明, 蒋晖, 金留根, 钱程佳, 陈柏, 谢立飞. 腹腔镜辅助结肠次全切除术治疗同时性多原发结直肠癌的应用体会[J]. 中华结直肠疾病电子杂志, 2024, 13(02): 153-157.
[11] 史敬萱, 焦圆圆, 田景玮, 卓莉. 间充质干细胞来源外泌体治疗动物糖尿病肾脏病的效果：Meta分析[J]. 中华肾病研究电子杂志, 2024, 13(02): 79-86.
[12] 陶金华, 陈珊珊, 陈晓四. 阿帕替尼联合替吉奥治疗晚期食管癌的疗效与安全性影响因素评价[J]. 中华消化病与影像杂志(电子版), 2024, 14(04): 325-329.
[13] 鲍乐, 刘颖, 王友彬, 陈龙, 朱玉芝, 梁爽, 权鹤太, 李鹏飞. 还阳通络灸在原发性肝癌介入治疗中的临床应用研究[J]. 中华消化病与影像杂志(电子版), 2024, 14(03): 197-202.
[14] 陈憩, 顾于蓓. 不同亚型上消化道克罗恩病的临床特点和预后差异研究[J]. 中华消化病与影像杂志(电子版), 2024, 14(02): 121-127.
[15] 谭莹, 朱鹏飞, 李楠, 黄莉吉, 周希乔, 严倩华, 余江毅. 火把花根片联合黄葵胶囊治疗高或极高进展风险糖尿病肾病的临床探索[J]. 中华临床医师杂志(电子版), 2024, 18(02): 171-177.
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