LINC00839 调节miR-17-5p/WEE1 轴对结直肠癌细胞增殖、凋亡和迁移的影响

doi:10.3877/cma.j.issn.2095-2015.2024.06.003

目的

探究长链非编码RNA LINC00839（LINC00839）调节微小RNA-17-5p（miR-17-5p）/丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1（WEE1）轴对结直肠癌（CRC）细胞增殖、凋亡和迁移的影响。

方法

检测CRC 细胞系中LINC00839、miR-17-5p、WEE1 mRNA 表达水平，筛选最佳细胞系，将LS513 细胞分为对照组（Control组）、LINC00839 敲低阴性对照组（si-NC组）、LINC00839敲低组（si-LINC00839组）、LINC00839 敲低+miR-17-5p 抑制表达阴性对照组（si-LINC00839+NC inhibitor组）、LINC00839 敲低+miR-17-5p 抑制表达组（si-LINC00839+miR-17-5p inhibitor组）。qRT-PCR 检测细胞中LINC00839、miR-17-5p 和WEE1 mRNA 表达水平；双荧光素酶报告基因实验验证LINC00839、miR-17-5p 和WEE1 之间的靶向关系；MTT 检测细胞活力；Edu 检测细胞增殖；划痕实验检测细胞的迁移能力；流式细胞仪检测细胞凋亡；Western blot 检测WEE1、PCNA、Bax、Bcl-2、caspase-3、E-cadherin、N-cadherin 蛋白水平。

结果

在CRC 细胞系中LINC00839、WEE1 mRNA高表达，miR-17-5p 低表达，选择LS513 细胞进行实验。双荧光素酶报告基因实验证实miR-17-5p与LINC00839、WEE1 存在靶向关系，LINC00839 敲低可上调miR-17-5p 表达，下调WEE1 表达。敲低LINC00839 能显著降低LS513 细胞活力、Edu 阳性率、划痕愈合率及PCNA、Bcl-2、N-cadherin和WEE1 蛋白表达（P＜0.05），显著增加Bax、caspase-3、E-cadherin 蛋白表达（P＜0.05）。抑制miR-17-5p 的表达能逆转LINC00839 敲低对LS513 细胞恶性生物学行为的抑制作用（P＜0.05）。

结论

LINC00839 在CRC 细胞中上调，敲低LINC00839 可能通过调控miR-17-5p/WEE1 轴抑制CRC细胞增殖和迁移，促进细胞凋亡。

关键词: 结直肠癌, 长链非编码RNA LINC00839, 微小RNA-17-5p/丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1 轴, 增殖, 凋亡, 迁移

Objective

To investigate the effects of long non-coding RNA LINC00839 on the proliferation，apoptosis，and migration of colorectal cancer （CRC） cells by regulating the microRNA-17-5p（miR-17-5p）/serine/threonine protein kinase 1 （WEE1） axis.

Methods

The expression levels of LINC00839，miR-17-5p，and WEE1 mRNA in CRC cell lines were detected to screen the optimal cell line.LS513 cells were separated into Control group，LINC00839 knockdown negative control group （si-NC group），LINC00839 knockdown group （si-LINC00839 group），LINC00839 knockdown+miR-17-5p inhibition negative control group （si-LINC00839+NC inhibitor group），and LINC00839 knockdown+miR-17-5p inhibitor expression group （si-LINC00839+miR-17-5p inhibitor group）. qRT-PCR was applied to detect the expression levels of LINC00839，miR-17-5p，and WEE1 mRNA in cells. Dual luciferase reporter gene experiment was applied to verify the targeting relationship between LINC00839，miR-17-5p，and WEE1. MTT was applied to detect cell viability. Edu was applied to detect cell proliferation. Scratch experiment was applied to detect the migration ability of cells. Flow cytometry was applied to detect cell apoptosis. Western blot was applied to detect protein levels of WEE1，PCNA，Bax，Bcl-2，caspase-3，E-cadherin，and N-cadherin.

Results

In the CRC cell line，LINC00839 and WEE1 mRNA were highly expressed，while miR-17-5p was low expressed. LS513 cells were selected for the experiment. Dual luciferase reporter gene experiment confirmed a targeted relationship between miR-17-5p and LINC00839，WEE1. Knocking down LINC00839 up-regulated miR-17-5p expression and down-regulated WEE1 expression. Knocking down LINC00839 greatly reduced LS513 cell viability，Edu positive rate，scratch healing rate，and expression of PCNA，Bcl-2，N-cadherin，and WEE1 proteins （P＜0.05），while greatly increased the expression of Bax，caspase-3，and E-cadherin proteins （P＜0.05）. Inhibiting the expression of miR-17-5p was able to reverse the inhibitory effect of LINC00839 knockdown on the malignant biological behavior of LS513 cells （P＜0.05）.

Conclusion

LINC00839 is up-regulated in CRC cells，and knocking down LINC00839 may inhibit CRC cell proliferation and migration by regulating the miR-17-5p/WEE1 axis，promoting cell apoptosis.

Key words: Colorectal cancer, Long non-coding RNA LINC00839, MicroRNA-17-5p/serine/threonine protein kinase 1 axis, Proliferation, Apoptosis, Migration

表1 引物序列

基因	上游（5'-3'）	下游（5'-3'）
LINC00839	GCCCATACGGACCTACTGC	CAATCTGGGCCTGAACTGTG
miR-17-5p	CGGCGGCAAAGTGCTTACAG	GTGCAGGGTCCGAGGT
WEE1	GCTTGCCCTCACAGTGGTATG	CCGAGGTAATCTACCCTGTCT
GAPDH	TGCACCACCAACTGCTTAGC	GGCATGGACTGTGGTCATGAG
U6	CTCGCTTCGGCAGCACA	AACGCTTCACGAATTTGCGT

表1 引物序列

基因	上游（5'-3'）	下游（5'-3'）
LINC00839	GCCCATACGGACCTACTGC	CAATCTGGGCCTGAACTGTG
miR-17-5p	CGGCGGCAAAGTGCTTACAG	GTGCAGGGTCCGAGGT
WEE1	GCTTGCCCTCACAGTGGTATG	CCGAGGTAATCTACCCTGTCT
GAPDH	TGCACCACCAACTGCTTAGC	GGCATGGACTGTGGTCATGAG
U6	CTCGCTTCGGCAGCACA	AACGCTTCACGAATTTGCGT

表2 LINC00839、miR-17-5p、WEE1 mRNA 在各细胞中的表达比较（n=6，± s）

细胞	LINC00839/GAPDH	miR-17-5p/U6	WEE1 mRNA
CCD-18Co	0.99±0.06	1.03±0.09	1.00±0.08
HCT116	1.37±0.12^a	0.51±0.04^a	1.63±0.14^a
LS513	2.13±0.19^a	0.27±0.01^a	3.47±0.29^a
LoVo	1.85±0.17^a	0.62±0.05^a	2.15±0.23^a
HT29	1.96±0.20^a	0.49±0.03^a	2.94±0.27^a
SW480	1.57±0.12^a	0.85±0.07^a	1.76±0.18^a
F值	46.467	148.011	110.324
P值	＜0.001	＜0.001	＜0.001

表2 LINC00839、miR-17-5p、WEE1 mRNA 在各细胞中的表达比较（n=6，± s）

细胞	LINC00839/GAPDH	miR-17-5p/U6	WEE1 mRNA
CCD-18Co	0.99±0.06	1.03±0.09	1.00±0.08
HCT116	1.37±0.12^a	0.51±0.04^a	1.63±0.14^a
LS513	2.13±0.19^a	0.27±0.01^a	3.47±0.29^a
LoVo	1.85±0.17^a	0.62±0.05^a	2.15±0.23^a
HT29	1.96±0.20^a	0.49±0.03^a	2.94±0.27^a
SW480	1.57±0.12^a	0.85±0.07^a	1.76±0.18^a
F值	46.467	148.011	110.324
P值	＜0.001	＜0.001	＜0.001

图1 LINC00839 和miR-17-5p 之间的结合位点预测图

图2 WEE1 和miR-17-5p 之间的结合位点预测图

表3 LINC00839 和miR-17-5p 及WEE1 和miR-17-5p 相对荧光素酶活性（n=6，± s）

组别	LINC00839-WT	LINC00839-MUT	WEE1-WT	WEE1-MUT
miR-NC组	1.00±0.09	1.02±0.13	1.01±0.09	0.98±0.07
miR-17-5p mimics组	0.47±0.03^a	0.96±0.07	0.52±0.04^a	0.91±0.08
t值	13.685	0.995	12.187	1.613
P值	＜0.001	0.343	＜0.001	0.138

表3 LINC00839 和miR-17-5p 及WEE1 和miR-17-5p 相对荧光素酶活性（n=6，± s）

组别	LINC00839-WT	LINC00839-MUT	WEE1-WT	WEE1-MUT
miR-NC组	1.00±0.09	1.02±0.13	1.01±0.09	0.98±0.07
miR-17-5p mimics组	0.47±0.03^a	0.96±0.07	0.52±0.04^a	0.91±0.08
t值	13.685	0.995	12.187	1.613
P值	＜0.001	0.343	＜0.001	0.138

图3 Western blot 检测WEE1 蛋白表达注：A 为Control组；B 为si-NC组；C 为si-LINC00839组；D 为si-LINC00839+NC inhibitor组；E 为si-LINC00839+miR-17-5p inhibitor组。

表4 敲低LINC00839 对CRC 细胞LINC00839、miR-17-5p、WEE1 表达的影响（n=6，± s）

组别	LINC00839	miR-17-5p	WEE1 mRNA	WEE1
Control组	1.03±0.09	0.98±0.07	1.01±0.12	1.12±0.10
si-NC组	0.99±0.07	0.95±0.09	1.03±0.10	1.08±0.09
si-LINC00839组	0.45±0.03^a	1.77±0.12^a	0.32±0.02^a	0.53±0.06^a
si-LINC00839+NC inhibitor组	0.47±0.03	1.82±0.15	0.45±0.04	0.42±0.05
si-LINC00839+miR-17-5p inhibitor组	0.43±0.05	0.74±0.09^b	1.46±0.13^b	0.85±0.07^b
F值	163.838	131.674	150.852	103.247
P值	＜0.001	＜0.001	＜0.001	＜0.001

表4 敲低LINC00839 对CRC 细胞LINC00839、miR-17-5p、WEE1 表达的影响（n=6，± s）

组别	LINC00839	miR-17-5p	WEE1 mRNA	WEE1
Control组	1.03±0.09	0.98±0.07	1.01±0.12	1.12±0.10
si-NC组	0.99±0.07	0.95±0.09	1.03±0.10	1.08±0.09
si-LINC00839组	0.45±0.03^a	1.77±0.12^a	0.32±0.02^a	0.53±0.06^a
si-LINC00839+NC inhibitor组	0.47±0.03	1.82±0.15	0.45±0.04	0.42±0.05
si-LINC00839+miR-17-5p inhibitor组	0.43±0.05	0.74±0.09^b	1.46±0.13^b	0.85±0.07^b
F值	163.838	131.674	150.852	103.247
P值	＜0.001	＜0.001	＜0.001	＜0.001

图4 Edu 检测各组细胞增殖情况（×200）

表5 敲低LINC00839 对CRC 细胞活力及Edu 阳性率的影响（n=6，± s）

组别	细胞活力（OD值）	Edu阳性率（%）
Control组	0.89±0.07	47.41±3.06
si-NC组	0.95±0.08	44.58±2.72
si-LINC00839组	0.56±0.04^a	26.29±1.53^a
si-LINC00839+NC inhibitor组	0.53±0.03	28.37±1.14
si-LINC00839+miR-17-5p inhibitor组	0.72±0.05^b	34.65±2.07^b
F值	65.798	108.696
P值	＜0.001	＜0.001

表5 敲低LINC00839 对CRC 细胞活力及Edu 阳性率的影响（n=6，± s）

组别	细胞活力（OD值）	Edu阳性率（%）
Control组	0.89±0.07	47.41±3.06
si-NC组	0.95±0.08	44.58±2.72
si-LINC00839组	0.56±0.04^a	26.29±1.53^a
si-LINC00839+NC inhibitor组	0.53±0.03	28.37±1.14
si-LINC00839+miR-17-5p inhibitor组	0.72±0.05^b	34.65±2.07^b
F值	65.798	108.696
P值	＜0.001	＜0.001

图5 流式细胞术检测各组细胞凋亡情况

表6 敲低LINC00839 对CRC 细胞凋亡率的影响（n=6）

组别	细胞凋亡率（%， $\bar{x}$ ±s）
Control组	4.13±0.68
si-NC组	6.72±1.05
si-LINC00839组	24.58±2.96^a
si-LINC00839+NC inhibitor组	22.36±2.14
si-LINC00839+miR-17-5p inhibitor组	15.49±1.73^b
F值	139.244
P值	＜0.001

表6 敲低LINC00839 对CRC 细胞凋亡率的影响（n=6）

组别	细胞凋亡率（%， $\bar{x}$ ±s）
Control组	4.13±0.68
si-NC组	6.72±1.05
si-LINC00839组	24.58±2.96^a
si-LINC00839+NC inhibitor组	22.36±2.14
si-LINC00839+miR-17-5p inhibitor组	15.49±1.73^b
F值	139.244
P值	＜0.001

图6 划痕愈合实验检测各组细胞迁移能力

表7 敲低LINC00839 对CRC 细胞划痕愈合率的影响（n=6）

组别	划痕愈合率（%， $\bar{x}$ ±s）
Control组	73.42±6.51
si-NC组	70.88±5.43
si-LINC00839组	31.96±2.25^a
si-LINC00839+NC inhibitor组	35.07±3.19
si-LINC00839+miR-17-5p inhibitor组	54.34±3.87^b
F值	110.394
P值	＜0.001

表7 敲低LINC00839 对CRC 细胞划痕愈合率的影响（n=6）

组别	划痕愈合率（%， $\bar{x}$ ±s）
Control组	73.42±6.51
si-NC组	70.88±5.43
si-LINC00839组	31.96±2.25^a
si-LINC00839+NC inhibitor组	35.07±3.19
si-LINC00839+miR-17-5p inhibitor组	54.34±3.87^b
F值	110.394
P值	＜0.001

图7 Western blot 检测各组细胞增殖、凋亡和迁移相关蛋白表达注：A 为Control组；B 为si-NC组；C 为si-LINC00839组；D 为si-LINC00839+NC inhibitor组；E 为si-LINC00839+miR-17-5p inhibitor组。

表8 敲低LINC00839 对CRC 细胞增殖、凋亡和迁移相关蛋白表达的影响（n=6，± s）

组别	PCNA	Bax	Bcl-2	caspase-3	E-cadherin	N-cadherin
Control组	0.94±0.08	0.26±0.03	1.15±0.10	0.53±0.03	0.32±0.03	1.04±0.09
si-NC组	0.87±0.06	0.22±0.02	1.08±0.08	0.49±0.02	0.27±0.02	1.10±0.11
si-LINC00839组	0.35±0.02^a	0.84±0.06^a	0.56±0.04^a	1.07±0.09^a	0.61±0.05^a	0.46±0.05^a
si-LINC00839+NC inhibitor组	0.39±0.03	0.92±0.10	0.63±0.05	0.98±0.07	0.67±0.06	0.41±0.04
si-LINC00839+miR-17-5p inhibitor组	0.61±0.05^b	0.45±0.05^b	0.82±0.07^b	0.74±0.06^b	0.35±0.04^b	0.80±0.06^b
F值	143.413	182.448	81.579	113.413	110.933	109.699
P值	＜0.001	＜0.001	＜0.001	＜0.001	＜0.001	＜0.001

表8 敲低LINC00839 对CRC 细胞增殖、凋亡和迁移相关蛋白表达的影响（n=6，± s）

组别	PCNA	Bax	Bcl-2	caspase-3	E-cadherin	N-cadherin
Control组	0.94±0.08	0.26±0.03	1.15±0.10	0.53±0.03	0.32±0.03	1.04±0.09
si-NC组	0.87±0.06	0.22±0.02	1.08±0.08	0.49±0.02	0.27±0.02	1.10±0.11
si-LINC00839组	0.35±0.02^a	0.84±0.06^a	0.56±0.04^a	1.07±0.09^a	0.61±0.05^a	0.46±0.05^a
si-LINC00839+NC inhibitor组	0.39±0.03	0.92±0.10	0.63±0.05	0.98±0.07	0.67±0.06	0.41±0.04
si-LINC00839+miR-17-5p inhibitor组	0.61±0.05^b	0.45±0.05^b	0.82±0.07^b	0.74±0.06^b	0.35±0.04^b	0.80±0.06^b
F值	143.413	182.448	81.579	113.413	110.933	109.699
P值	＜0.001	＜0.001	＜0.001	＜0.001	＜0.001	＜0.001

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Effects of LINC00839 on proliferation，apoptosis，and migration of colorectal cancer cells by regulating the miR-17-5p/WEE1 axis

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